鈣信號是重要的細胞內離子信號，其廣泛參與了受精與發(fā)育、學習記憶與認知、基因表達與調控、細胞的增殖與分化、細胞存活與死亡等多種細胞生命活動過程。鈣信號系統(tǒng)的紊亂與多種人類重大疾?。ㄈ绺哐獕骸⑿呐K病、中風、神經退行性疾病、腫瘤、糖尿?。┟芮邢嚓P。

　　鈣離子作為鈣信號系統(tǒng)的離子信使，其在胞內的濃度必須被精確地調控以達到信號傳遞的忠實性和準確性。胞內鈣庫的鈣釋放是鈣信號觸發(fā)的一個重要途徑。內質網是胞內的重要鈣庫，所以內質網中的鈣離子必須維持一個穩(wěn)定的水平才能保證鈣信號的準確性。內質網中的鈣水平過高或過低都會造成鈣信號紊亂，進而導致細胞生理功能異常和疾病。

　　目前人們已經知道內質網鈣排空可以激活細胞質膜上的一種鈣通道，進而導致外鈣內流和內質網鈣離子的補充。這種由內質網鈣釋放激活的鈣通道即為CRAC (Ca2+ Release Activated Ca2+) 通道，它在內質網鈣穩(wěn)態(tài)維持和鈣信號傳導中發(fā)揮著重要作用。但是，細胞如何主動應對內質網鈣庫的鈣離子過載尚屬未知。

　　中國科學院動物研究所唐鐵山課題組與美國克利夫蘭州立大學周愛民課題組、中國科學院動物研究所陳佺課題組、中國科學院上海藥物研究所李揚課題組等合作，綜合運用多種實驗手段，在闡釋細胞應對內質網鈣離子過載機制方面獲得突破性進展。研究發(fā)現內質網上的跨膜蛋白TMCO1可以感知內質網中過高的鈣濃度并形成具有鈣離子通道活性的四聚體，主動地將內質網中過多的鈣離子排出，從而消除內質網鈣過載給細胞帶來的多種威脅。一旦內質網中的鈣濃度恢復到正常水平，四聚體發(fā)生解聚，鈣通道活性隨之消失。因此細胞可以通過TMCO1可逆的聚合/解聚，實時監(jiān)測并釋放內質網中過多的鈣離子以維持鈣庫鈣穩(wěn)態(tài)。他們將這種內質網鈣過載激活的鈣通道命名為CLAC (Ca2+ Load Activated Ca2+)通道。

　　TMCO1基因突變可導致一種常染色體隱性遺傳病——腦面胸發(fā)育異常疾病?；颊咧饕园V呆和顱面胸畸形為特征。TMCO1基因敲除小鼠能夠模擬癡呆-顱面胸畸形患者的主要病理特征，并進一步證實了模型小鼠細胞鈣穩(wěn)態(tài)存在嚴重失衡。因此作者提出內質網鈣濃度過高很可能是導致患者癡呆和顱面胸畸形的根本原因。CLAC通道的發(fā)現不僅在鈣信號調控領域取得了原創(chuàng)性的突破，也為腦-顱面-胸發(fā)育異常綜合癥的治療提供了重要線索。鑒于鈣庫鈣穩(wěn)態(tài)失衡在阿爾茲海默病和帕金森病病理發(fā)生中的重要作用，CLAC通道的發(fā)現也為這兩種人類疾病的治療提供了潛在的靶點。

　　該研究結果于5月19日在線發(fā)表在Cell 期刊。該研究得到了科技部重大基礎研究計劃、國家自然科學基金等項目的資助。

CLAC通道維持內質網鈣庫鈣穩(wěn)態(tài)的工作模型